清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系、結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心教授李海濤課題組近日在《自然》雜志在線發(fā)表了題為《ZMYND11關(guān)聯(lián)組蛋白變體H3.3賴氨酸36*基化（H3.3K36me3）修飾至轉(zhuǎn)錄延伸與腫瘤抑制》（ZMYND11 links H3.3K36me3 to transcription elongation and tumour suppression) 的研究論文，ELISA試劑盒報導(dǎo)了腫瘤抑制因子ZMYND11利用其串聯(lián)“Bromo-ZnF-PWWP”結(jié)構(gòu)域識別組蛋白變體H3.3K36me3修飾的分子機(jī)制，并探討了該識別在轉(zhuǎn)錄延伸水平控制腫瘤發(fā)生的分子細(xì)胞機(jī)制，進(jìn)一步揭開錯綜復(fù)雜的表觀遺傳調(diào)控的神秘面紗。
真核生物基因表達(dá)調(diào)控不僅依賴于特定的DNA 序列元件，而且還受到特定組蛋白翻譯后修飾的精密調(diào)節(jié)。目前鑒定出的組蛋白修飾化學(xué)類型已超過25種，包括甲基化，酰基化，磷酸化等。這些組蛋白修飾及其組合被認(rèn)為構(gòu)成一組廣義上的“組蛋白密碼”，是表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制之一。此外，各種組蛋白（H1，H2A， H2B，H3和H4）還普遍存在不同的序列變體。組蛋白變體和組蛋白修飾賦予組蛋白巨大的信息荷載能力，參與構(gòu)成一層超越DNA序列的表觀遺傳信息，在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)及基因表達(dá)調(diào)控等過程中起著關(guān)鍵作用。ELISA試劑盒目前發(fā)現(xiàn)很多疾病與組蛋白修飾異常有著非常重要的關(guān)聯(lián)，因此研究組蛋白修飾的產(chǎn)生，消除以及讀取機(jī)制，對深入了解基因功能調(diào)控機(jī)制以及疾病的發(fā)生和治療等都有著重要意義。
該研究揭示出生物體內(nèi)存在組蛋白變體特異的甲基化識別蛋白。這種對組蛋白變體和甲基化修飾類型的雙重識別，是組蛋白修飾識別機(jī)制上的新亮點，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜性和重要性。相關(guān)結(jié)構(gòu)研究成果也為后續(xù)ZMYND11靶向的小分子抑制劑篩選，以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計提供了重要理論基礎(chǔ)。
該論文是在清華大學(xué)教授李海濤（結(jié)構(gòu)生物學(xué)）、美國安德森癌癥中心助理教授石曉冰（細(xì)胞生物學(xué)）以及美國貝勒醫(yī)學(xué)院助理教授李蔚（生物信息學(xué)）的通力協(xié)作下完成的。整個論文涵蓋了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和功能基因組學(xué)等方面研究內(nèi)容，充分體現(xiàn)了當(dāng)前生命科學(xué)研究中多學(xué)科深度交叉的趨勢。
在該項研究中，李海濤課題組利用北京同步輻射光源生物大分子晶體學(xué)光束線站線站（1W2B）收集了一套ZMYND11 Bromo-ZnF-PWWP晶體在鋅原子吸收邊附近（1.2825 ？）分辨率為1.95 ？的衍射數(shù)據(jù)。隨后，利用鋅-單波長反常散射法破解了非多肽結(jié)合條件下Bromo-ZnF-PWWP串聯(lián)結(jié)構(gòu)域相位，并完成結(jié)構(gòu)解析。ELISA試劑盒這一工作為后續(xù)的促結(jié)晶突變體設(shè)計、復(fù)合物晶體生長，以及結(jié)構(gòu)測定奠定了重要基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)采集過程中得到北京同步輻射光源及其線站工作人員的大力協(xié)助。本研究工作得到科技部“973”、自然科學(xué)基金委面上等項目資助。
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